От ДНК к диагнозу

Секвенирование генома позволяет, опираясь на научные сведения об ассоциации генотипа и фенотипа, то есть изменений генетического кода и их проявлений, создавать инструменты для поиска таких мутаций.

- В чем заключается основная проблематика той области, где работает компания, каковы основные тенденции ее развития и перспективы?

Молекулярно-генетическими исследованиями, и в частности молекулярно-генетической диагностикой, во всем мире активно занимаются последние пять-шесть десятилетий. В нашей стране генетика человека долгое время была слабо развита. В 70-е годы прошлого века начался бурный рост этой области, но особенно это направление активизировалось с того момента, когда стали широко доступны новые высокопроизводительные методы исследований. Раньше для определения одного точечного изменения в геноме нужно было провести непростую научную работу, на которую уходило несколько дней, и для каждого конкретного изменения подбирались свои собственные методы. С появлением нового инструментария открылась возможность проводить широкомасштабные исследования на одном пациенте: смотреть, какие у него наследственные заболевания, к чему есть предрасположенность, рассчитывать индивидуальные риски.

Но необходимо отметить, что генетические исследования являются специализированными, назначаемыми врачом по показаниям. Сквозное, не селективное тестирование должно быть очень хорошо продумано и обосновано. Например, неонатальный скрининг (скрининг новорожденных) – тот случай, когда несколько наследственных заболеваний объединяются в базовую панель, которую имеет смысл тестировать. Этому есть ряд причин, в частности здесь речь идет о сравнительно частых заболеваниях, поддающихся лечению и с понятной генетической природой.

В большинстве случаев исследования должны выполняться исключительно по показаниям специалистов. Например, если в семейном анамнезе у пациента наблюдались случаи тяжелых наследственных заболеваний, врач может назначить генетическое исследование, чтобы понять, проявится у человека это заболевание или нет. Если заболевание уже манифестировано, врач должен иметь возможность поставить дифференциальный генетический диагноз и составить прогноз, а в некоторых случаях на основании генетического исследования можно начать лечение.

За рубежом много внимания уделяется онкогенетике. Это дифференциальный поиск типа рака и наиболее эффективного способа его лечения для каждого конкретного пациента, так называемая персонализированная медицина.

- Таким образом, применение индивидуальных генетических данных в диагностике и лечении не должно быть повсеместным?

По моему мнению, не должно. Идея о необходимости каждому человеку при рождении делать «генетический паспорт», содержащий сведения о его наследственной предрасположенности к тем или иным болезням, может иметь негативные последствия. Во-первых, это порождает повышенный уровень тревожности, что является немаловажным фактором психоэмоционального фона и общего состояния человека. Во-вторых, это может стать инструментом евгеники, то есть попытки сделать человека лучше, чем он есть на самом деле. Например, в современных репродуктивных технологиях (методы ВРТ) уже широко применяют генетический анализ для отбора эмбрионов, которые не содержат «плохого» гена, в некоторых странах даже можно на свое усмотрение выбрать пол будущего ребенка. В этом можно очень далеко зайти.

Широкомасштабные генетические исследования – палка о двух концах. Это чрезвычайно мощный инструмент, но он должен быть одновременно очень точным. Нельзя давать обычному человеку возможность знать о себе все. Казалось бы, это его естественное право, но, не зная механизма развития того или иного заболевания, всех связанных с этим факторов риска, можно пойти в неправильном направлении.

- Какие причины сдерживают использование таких решений в тех областях, где это необходимо и обоснованно?

Медицина очень консервативна, поэтому внедрение любых новых технологий в ней проходит с большим трудом. Я биолог, а не медик, но в последнее время участвую практически во всех конференциях по муковисцидозу, для того чтобы иметь возможность говорить с врачами на одном языке. Нужно очень четко понимать, с какими проблемами сталкиваются специалисты, чтобы точно аргументировать необходимость внедрения новых типов диагностики и правильно их позиционировать в существующих алгоритмах исследований.

- Какие ИТ-инструменты нужны на каждом этапе процесса – от получения генетического материала до постановки диагноза и выбора лечения?

Мы имеем четкое представление о том пути, который необходимо пройти от ДНК человека к медицинскому заключению врача. На первом этапе в процессе исследования образца генерируется огромное количество данных. Это происходит практически без нашего вмешательства, мы действуем согласно рекомендациям производителя оборудования – секвенатора. Как только данные поступают от секвенатора, нам нужно их проанализировать. Для этого используется широкий набор инструментов, который разрабатывают биоинформатики.

Для локальных исследований, направленных на решение конкретной научной проблемы, обычно не нужна высокая масштабируемость вычислительной платформы и ресурсов хранения. Такого рода задачи могут быть растянуты во времени и эффективно управляться самими исследователями.

Но если речь идет о больших проектах, которые включают в себя исследования десятков, а то и сотен тысяч образцов, или о повседневной клинической практике, то в этом случае мы имеем дело с потоковыми исследованиями, где как инструменты, так и инфраструктура должны быть очень четко детерминированы и отвечать запросам пользователей. Если сегодня пользователь хочет проанализировать геном одного человека, а завтра у него тысяча человек, то вычислительная инфраструктура должна справляться с этими задачами. Как только данные выходят с секвенатора, мы становимся их полноправными владельцами и должны решать, что делать с ними дальше, чтобы удовлетворить запросы специалистов. Производители оборудования не предоставляют на данный момент возможность создания таких масштабируемых решений, поэтому приходится, опираясь на собственное понимание задачи, подбирать компоненты – высокопроизводительную платформу, системы хранения, системы виртуализации, способы передачи информации через каналы связи, средства шифрования, архивирования. Решается целый комплекс вопросов, которые обычно возникают при работе с Большими Данными, в том числе с генетическими.

Пользователь наших решений не является ИТ-специалистом и потому не должен влиять на то, что происходит за экраном его компьютера. Изменения в настройках инструментария могут негативно повлиять на результат. Если на выходе секвенатора мы получаем абсолютно релевантную информацию, но используем неправильный инструмент анализа, это может очень сильно исказить результат диагностики. Поэтому на уровне работы с данными нужно также использовать принцип «защиты от дурака», полностью закрывая аналитику от конечного пользователя. Он должен обладать навыками уверенного пользователя ПК, не более.

Создание такого решения представляет собой серьезную проблему, и она в общем виде пока никем не решена. Есть частные решения, например в одном из наших продуктов, который предоставляет пользователю возможность по нажатию двух-трех кнопок получать валидированный медицинский отчет со списком обнаруженных мутаций в образце.

- Можно ли создать универсальное решение или для каждой конкретной болезни придется разрабатывать собственное?

Я не знаю ответа на этот вопрос. В идеале хотелось бы секвенировать геном при рождении человека, так чтобы потом, когда он придет к врачу с той или иной жалобой, врач мог посмотреть флэшку с геномом и определить, существуют ли предпосылки к развитию наследственного заболевания. Однако на деле каждая конкретная тест-система требует своей собственной верификации и валидации, то есть подтверждения, что система правильно обнаруживает изменения в ДНК, и мы обладаем достаточными знаниями как о заболевании, так и о генетических причинах, которые его вызывают, для того чтобы эффективно транслировать данные аналитического уровня в уровень клинический. Мы находим мутацию, но как потом интерпретировать ее в диагноз – большой вопрос. Таким образом, каждое конкретное заболевание требует индивидуального подхода.

Мы сделали панель (набор наследственных заболеваний), которая решает определенную задачу здравоохранения – скрининг новорожденных. Еще одна задача – наследственные заболевания сетчатки, для их выявления тоже требуется анализ конкретного набора генов. При этом надо понимать, что генетика не должна обязательно ставить точку, генетические исследования – лишь один из источников данных. Например, даже в случае муковисцидоза, который является самым частым наследственным заболеванием человека, врач-генетик не всегда может однозначно транслировать результаты инструментального исследования в правильный диагноз. И он будет опираться не только на генетическую информацию, но и на другие данные – возраст пациента, симптомы и время их проявления, случаи заболевания в семье, биохимические показатели крови и пр.

- Как осуществляется контроль качества результатов в ваших решениях?

Контроль качества, обеспечивающий эффективность и безопасность использования системы, проводится на двух этапах – аналитическом и диагностическом. Определение аналитических свойств проводится в результате верификации. Допустим, в геноме есть последовательность нуклеотидов – «…ATGC…». Мы должны быть абсолютно уверены, что у каждого конкретного человека в каждых конкретных условиях с помощью нашего инструмента будет получена последовательность «…ATGC...», а не «…ATTC…». Проверка аналитической чувствительности решения для каждого конкретного случая является первым этапом подтверждения точности исследования.

На диагностическом этапе надо показать, что выявленные изменения ассоциированы с заболеванием, не являются полиморфизмами и позволяют поставить верный диагноз. Это валидация – процесс подтверждения диагностических свойств решения, который позволяет ответить на вопрос, можем ли мы поставить правильный диагноз, обладая набором исходных данных. Оба этапа должны быть пройдены, чтобы мы были абсолютно уверены в возможности использования продукта для диагностики.

Еще один важный момент относится скорее к эффективности использования продукта, чем к качеству получаемых данных. Это правильное выстраивание протоколов обследования пациента. Если пациенту начинают сразу проводить генетическое исследование, не спросив даже, что у него болит, то это вряд ли даст нужный результат. Есть подходы и методики обследования, выработанные многолетней практикой. Они позволяют набрать достаточное число аргументов для правильной постановки диагноза. Если использовать мощный инструмент генетического исследования не в нужном месте, есть риск растерять всю его предиктивную силу.

- Расскажите, пожалуйста, о вашем партнерстве с компанией EMC.

Взаимодействовать с EMC мы начали в 2011 году и поняли, что корпорация заинтересована в расширении своей компетенции и сферы использования готовых решений в области биоинформатики и Life Science. В партнерстве с EMC мы увидели потенциал для реализации наших собственных задач и создания новых продуктов. С 2011 по 2013 год шло активное обсуждение возможных сфер кооперации и объемов совместной работы. В середине 2013 года был подписан договор о научно-технической кооперации, который подразумевает создание совместного продукта с целью получения, хранения и анализа геномных данных для прикладных задач здравоохранения. У нашей компании есть приложения для клинической диагностики, у EMC – готовые решения для создания аналитической инфраструктуры. Задача сотрудничества – совместить компетенции и ресурсы EMC в области хранения и обработки данных и наши приложения для конечного клиента, чтобы создать продукт, отвечающий необходимым требованиям. Надеюсь, что к концу текущего года макет такого решения будет готов и представлен профессиональной общественности.

- Каковы перспективы внедрения ваших решений в клиническую практику российских медицинских учреждений?

Внедрение в России идет довольно медленно, как на уровне сертификации, так и на уровне создания методических рекомендаций для врачей. Не всегда понятно, кто обладает нужной компетенцией и ресурсами для широкого применения такого рода решений. Видимо, на данный момент самым действенным способом продвижения является планомерное информирование медицинского сообщества и пациентских организаций. Уже начинают появляться отдельные энтузиасты, готовые внедрять у себя новые перспективные технологии и поднимать генетическую диагностику в России на новый уровень.